O sangue é um tecido conjuntivo líquido, assim como os demais, apresenta células e um componente extracelular, o plasma. As células sanguíneas e seus derivados são basicamente divididas em hemácias, leucócitos e plaquetas.  A volume de sangue em um adulto é aproximadamente igual a 6l,  e nesse volume, as células ocupam aproximadamente 45% do volume total, ao passo que o plasma (componente extracelular) ocupa os outros 55%.

A albumina, a principal proteína plasmática, é responsável por grande parte da pressão osmótica no sangue, ajudando a equilibrar o volume de líquido nos tecidos. Produzida no fígado, a albumina atua como uma proteína carreadora, ligando-se a hormônios, metabólitos e fármacos e transportando-os pelo corpo. Por outro lado, as globulinas, incluindo as imunoglobulinas e as globulinas não imunes, também possuem funções próprias importantes, como manter a pressão osmótica no sistema circulatório e atuar como proteínas carreadoras para substâncias como cobre, ferro e hemoglobina, por exemplo. Além disso, o fibrinogênio, a maior proteína plasmática, atua na coagulação sanguínea quando convertido em fibrina para formar uma rede impermeável que evita a perda excessiva de sangue em caso de lesão vascular.

Os eritrócitos, ou hemácias, são células anucleadas que atuam na corrente sanguínea, transportando oxigênio para os tecidos e removendo dióxido de carbono devido ao acúmulo de hemoglobina, uma proteína especializada no transporte de oxigênio e dióxido de carbono. A hemoglobina se liga ao oxigênio nos pulmões e o transporta pelos tecidos, liberando-o quando necessário. Eles possuem um formato de disco bicôncavo, o que maximiza a área de superfície para a troca gasosa. O tempo de vida dos eritrócitos é de aproximadamente 120 dias, sendo substituídos continuamente pela medula óssea. Eritrócitos senescentes são fagocitados principalmente por macrófagos no baço, medula óssea e fígado. Os eritrócitos são deformáveis e podem dobrar-se para atravessar capilares estreitos, quando perdem essa flexibilidade, perde-se também a capacidade de atravessar as estreitas trabéculas do baço, inclusive, esse é um marcador de senescência. Em cortes histológicos, as hemácias apresentam certa constância no tamanho, por isso podem ser consideradas como “réguas histológicas”. O formato da célula é mantido por um citoesqueleto especializado que proporciona estabilidade mecânica e flexibilidade durante a circulação. As forças de cisalhamento ao passarem pelos capilares causa deformações rápidas e reversíveis nessas células. A estrutura da sua membrana inclui proteínas integrais (glicoforinas e proteínas da banda 3).

A hemoglobina é uma proteína composta por quatro cadeias polipeptídicas de globina (α, β, δ e γ), cada uma ligada a um grupo heme contendo ferro. Durante a oxigenação, cada grupo heme pode ligar-se reversivelmente a uma molécula de oxigênio. Existem diferentes tipos de hemoglobina, sendo a HbA a mais prevalente nos adultos, seguida pela HbA2 e HbF. Mutações nos genes das cadeias de globina podem causar distúrbios na produção de hemoglobina, como a anemia falciforme.

Os leucócitos são divididos em dois grupos principais: granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos), que possuem grânulos basófilos específicos no citoplasma, e agranulócitos (linfócitos e monócitos), que não possuem esses grânulos específicos. Os granulócitos possuem grânulos específicos que contêm substâncias como heparina, histamina, sulfato de heparano, leucotrienos, IL-4 e IL-13. Os neutrófilos são os leucócitos mais numerosos e comuns, eles possuem núcleos multilobulados, o que justifica o nome de ‘neutrófilos polimorfonucleares’. Os neutrófilos maduros têm núcleos com dois a quatro lobos unidos por filamentos nucleares que podem mudar de formato, posição e número. Ademais, possuem grânulos azurófilos, que são os lisossomos da célula e contêm mieloperoxidase, enzima peroxidase que produz substâncias bactericidas. Além disso, os grânulos azurófilos contêm defensinas, proteínas catiônicas, e catelicidina, um peptídeo antimicrobiano. Já os grânulos específicos são menores e mais numerosos que os azurófilos, contendo enzimas como colagenase, gelatinase e fosfolipase, além de ativadores do complemento e peptídios antimicrobianos como lisozimas e lactoferrinas. Os grânulos terciários podem conter fosfatases ou metaloproteinases, que facilitam a migração dos neutrófilos através do tecido conjuntivo quando as células deixam a circulação e migram para o local de ação no tecido. Sua motilidade é essencial para desempenhar funções imunes de patrulhamento e eliminação de patógenos, sendo necessário que se desloquem continuamente por todos os compartimentos do corpo. Os vasos sanguíneos e linfáticos são os principais condutos para o movimento dos neutrófilos e outros leucócitos, e a saída dos vasos é feita por diapedese, o processo regulado no qual os neutrófilos cruzam o endotélio dos vasos sanguíneos para entrar e sair da circulação.

Os neutrófilos são fagócitos ativos que utilizam diversos receptores de superfície para reconhecer bactérias e outros agentes infecciosos no local de inflamação. Alguns microrganismos se ligam diretamente aos neutrófilos, enquanto outros precisam ser opsonizados (recobertos por anticorpos ou complemento) para facilitar a fagocitose. As bactérias são destruídas nos fagolisossomos por intermediários tóxicos de oxigênio reativo produzidos pela célula. Durante a fagocitose, os neutrófilos reconhecem e se ligam aos antígenos, envolvendo-os em pseudópodos para formar um fagossomo. Os grânulos específicos e azurófilos fundem-se com o fagossomo, onde as hidrolases lisossômicas digerem o material estranho. A explosão respiratória aumenta o consumo de glicose e oxigênio pelos neutrófilos, resultando na síntese de intermediários reativos de oxigênio, como radicais livres, que são utilizados para matar as bactérias. Esse processo, conhecido como morte intracelular dependente de oxigênio, envolve o sistema da fagócito oxidase e a enzima lisossômica mieloperoxidase. Esse sistema produz NADPH, que gera radicais livres durante a fagocitose. A célula sinaliza para produzir NADPH suficiente, obtendo glicose e derivando o metabolismo pela via da pentose fosfato. O NADPH citosólico atua como doador de elétrons, transportando elétrons através da membrana para o O2 no fagolisossomo, gerando ânions superóxido. Estes ânions são convertidos em intermediários reativos de oxigênio (ROI). A superóxido dismutase converte os ânions superóxido em oxigênio singlete e peróxido de hidrogênio, que reage com ânions superóxido para produzir radicais hidroxila bactericidas e mais moléculas de oxigênio singlete.

Durante a inflamação e cicatrização de feridas, diversos tipos de células desempenham papéis importantes. Mastócitos, linfócitos, eosinófilos, basófilos e fibroblastos estão envolvidos nesses processos. Os monócitos entram no tecido conjuntivo como resposta secundária à lesão e se diferenciam em macrófagos, que fagocitam resíduos celulares. A participação dos macrófagos na resposta inflamatória é essencial para a cicatrização normal das feridas, sendo o principal tipo de célula no local após a fase inicial com neutrófilos. Fibroblastos próximos ao local e células mesenquimatosas indiferenciadas se dividem e diferenciam em fibroblastos e mioblastos, secretando moléculas necessárias para a cicatrização.

Os eosinófilos são um tipo de leucócito com características distintas em seu citoplasma e grânulos. Eles têm aproximadamente as mesmas dimensões dos neutrófilos e apresentam núcleos bilobulados. Eles foram assim denominados devido aos grandes grânulos eosinofílicos em seu citoplasma. Seu citoplasma contém dois tipos de grânulos: os grânulos azurófilos que são lisossomos contendo enzimas hidrolíticas para destruição de parasitos e complexos antígeno-anticorpo, e os grânulos específicos que contêm um corpo cristaloide rodeado por uma matriz menos eletrondensa. Esses grânulos específicos contêm quatro proteínas principais, essas proteínas têm diferentes funções, como efeito citotóxico sobre parasitos que provoca disfunção no sistema nervoso deles, neutralização da histamina e dos leucotrienos. Por isso, os eosinófilos são cruciais na resposta imune, especialmente contra parasitos helmínticos e em processos alérgicos e inflamatórios. Desse modo, em casos de reações alérgicas e infecções parasitárias, é comum observar uma elevação na contagem de eosinófilos no sangue, conhecida como eosinofilia. Eles se desenvolvem e amadurecem na medula óssea, sendo liberados para a corrente sanguínea e migrando para os tecidos conjuntivos quando necessário. A ativação dos eosinófilos ocorre por meio de interações com anticorpos IgG ou IgA.

Os basófilos são um tipo de leucócito menos numeroso, representando menos de 0,5% do total de leucócitos. Eles possuem grânulos grandes em seu citoplasma, que são corados por corantes básicos, conferindo-lhes o nome “basófilos”. A basofilia intensa dos grânulos específicos dos basófilos está relacionada à alta concentração de sulfatos nas moléculas de glicosaminoglicanos de heparina e sulfato de heparano, conferindo propriedades vasoativas e imunomoduladoras a essas células. Os basófilos possuem receptores Fc de alta afinidade para os anticorpos IgE em sua membrana plasmática. Além disso, expressam a proteína CD40L, que interage com o receptor CD40 nos linfócitos B, resultando no aumento da síntese de IgE.Os basófilos e os mastócitos estão intimamente relacionados em termos de função e origem celular, a partir de uma célula progenitora chamada basophil/mast cell progenitor cell (BMCP). Ambos os tipos de células possuem receptores Fc de alta afinidade para os anticorpos IgE em suas superfícies celulares.

Os linfócitos desempenham um papel fundamental no sistema imunológico, sendo as principais células funcionais do sistema linfático ou imune. Representando cerca de 30% do número total de leucócitos no sangue, os linfócitos são os agranulócitos mais comuns. Uma característica importante dos linfócitos é que eles não são células terminalmente diferenciadas. Quando estimulados, os linfócitos podem se dividir e se diferenciar em outros tipos de células efetoras, desempenhando assim um papel crucial na resposta imune adaptativa. Além disso, os linfócitos têm a capacidade de deixar o lúmen dos vasos sanguíneos para migrar para os tecidos e, posteriormente, retornar à corrente sanguínea. Embora as células progenitoras linfáticas comuns tenham sua origem na medula óssea, os linfócitos são capazes de se desenvolver fora desse órgão, em tecidos associados ao sistema imune. Nos tecidos associados ao sistema imune, os linfócitos podem ser classificados em três grupos de acordo com seu tamanho. Os linfócitos grandes são geralmente linfócitos ativados, que possuem receptores de superfície que interagem com antígenos específicos, ou são linfócitos natural killer (NK). Na corrente sanguínea, a maioria dos linfócitos são de tamanho pequeno ou médio, com mais de 90% consistindo em pequenos linfócitos. Nos linfócitos de tamanho médio, o citoplasma é mais abundante, e o núcleo é maior e menos heterocromático.

Existem três tipos principais de linfócitos no corpo humano: linfócitos T, linfócitos B e células NK.

• Linfócitos T : originam-se na medula óssea e completam sua maturação no timo, daí o nome “T”; São responsáveis pela imunidade celular, reconhecendo antígenos por meio de receptores e interagindo com moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC); Podem ser subdivididos em linfócitos T CD4+ (auxiliares) e linfócitos T CD8+ (citotóxicos), com funções específicas na resposta imune.
• Linfócitos B: desenvolvem-se na medula óssea e estão envolvidos na produção de anticorpos circulantes; Expressam moléculas de IgM e IgD.
• Células NK (células natural killer): derivam da mesma célula precursora que os linfócitos B e T, mas são programadas para destruir células transformadas; São maiores que os linfócitos B e T.

Os linfócitos T e B são diferenciados por suas moléculas de superfície, com os linfócitos B expressando imunoglobulinas como receptores de antígeno, enquanto os linfócitos T expressam TCR para reconhecimento de antígenos. No sangue humano, os linfócitos T maduros representam 60-80%, os linfócitos B maduros 20-30%, e as células NK, que fazem parte da imunidade inata, compõem 5-15%. As células NK têm a capacidade de destruir células-alvo, liberando perforinas e granzimas para induzir a fragmentação do DNA após a ativação.

Cada subtipo de linfócito T desempenha uma função diferente, segue abaixo as atribuições de cada grupo:

1. Linfócitos T Citotóxicos: Os linfócitos T CD8+ citotóxicos são especializados em reconhecer e destruir células infectadas por vírus ou células tumorais. Eles são capazes de reconhecer antígenos apresentados em moléculas do MHC I e, após a ativação, secretam substâncias como linfocinas e perforinas para induzir a lise das células-alvo.
2. Linfócitos T Auxiliares: Os linfócitos T CD4+ auxiliares são essenciais para coordenar e modular a resposta imune e desempenham um papel central na ativação de respostas imunes específicas. Eles reconhecem antígenos apresentados em moléculas do MHC II e, após ativação, produzem interleucinas que estimulam a proliferação e diferenciação de outros linfócitos T e células do sistema imune.
3. Linfócitos T Reguladores: Os linfócitos T reguladores são responsáveis por modular e suprimir respostas imunes, evitando respostas autoimunes excessivas. E eles controlam a ativação de outros linfócitos T e a resposta imune de forma geral, ajudando a manter a homeostase do sistema imunológico.
4. Linfócitos T Gama/Delta (γδ): Os linfócitos T γδ representam uma pequena população de linfócitos T com um TCR distinto, composto por cadeias γ e δ. Além de estarem envolvidos na resposta imune em tecidos epiteliais, atuando como uma primeira linha de defesa contra microrganismos invasores.
5. Linfócitos T Invariantes Associados à Mucosa: Esses linfócitos expressam receptores invariantes e reconhecem metabólitos específicos de microrganismos, e após a ativação, eles secretam citocinas e são capazes de destruir células infectadas, desempenhando um papel na imunidade mucosa.

Os monócitos são os maiores leucócitos presentes no sangue, com um diâmetro médio de cerca de 18 μm, são produzidos na medula óssea e, após sua formação, entram na corrente sanguínea, onde circulam por aproximadamente 3 dias antes de migrarem para os tecidos. Nos tecidos corporais, os monócitos se diferenciam em vários tipos de fagócitos do sistema fagocítico mononuclear, como macrófagos do tecido conjuntivo, macrófagos alveolares, células de Kupffer no fígado, macrófagos nos linfonodos, baço e medula óssea, e osteoclastos. Todos atuantes na eliminação de agentes patogênicos, células mortas e detritos celulares, contribuindo para a defesa do organismo. Durante a inflamação, os monócitos deixam a corrente sanguínea e se diferenciam em macrófagos teciduais nos locais inflamados. Como células apresentadoras de antígenos, os macrófagos degradam parcialmente os antígenos e apresentam fragmentos através das moléculas do MHC II em sua superfície. Esses fragmentos são reconhecidos pelos linfócitos T CD4+ auxiliares, desencadeando respostas imunes específicas contra agentes patogênicos.

As plaquetas são pequenos fragmentos citoplasmáticos anucleados que se originam dos megacariócitos na medula óssea. Durante sua formação, pequenos fragmentos de citoplasma são separados das regiões periféricas do megacariócito por canais de demarcação de plaquetas. Esses canais se originam por invaginação da membrana plasmática e, ao se fundirem, resultam na formação de plaquetas individuais. As plaquetas entram na circulação sanguínea a partir da medula óssea, e têm uma sobrevida de aproximadamente 10 dias. Elas desempenham um papel crucial na hemostasia, atuando na vigilância dos vasos sanguíneos, formação de coágulos e reparo de tecidos lesionados. Quando ocorre uma lesão vascular, as plaquetas aderem ao local lesionado, desencadeando sua desgranulação e liberando substâncias como serotonina, ADP e tromboxano A2. Isso leva à agregação plaquetária e formação de um tampão hemostático primário para interromper o sangramento. O glicocálice das plaquetas facilita a conversão de fibrinogênio em fibrina, resultando na formação de uma malha que aprisiona plaquetas e eritrócitos. Esse tampão plaquetário inicial evolui para um coágulo definitivo, conhecido como tampão hemostático secundário, com a ajuda de fatores teciduais adicionais. Após a formação do coágulo, as plaquetas causam sua retração por meio de componentes como actina e miosina, permitindo o retorno do fluxo sanguíneo normal. Posteriormente, o coágulo é lisado pela plasmina, uma enzima fibrinolítica.

A hemocitopoese, que inclui a eritropoese, leucopoese e trombopoese, é responsável pelo desenvolvimento dos eritrócitos, leucócitos e plaquetas, respectivamente. As células sanguíneas têm tempo de vida limitado e são continuamente produzidas e destruídas para manter um equilíbrio constante no sangue. Enquanto os eritrócitos e plaquetas circulam durante toda a sua vida, os leucócitos migram para os tecidos após um curto período na circulação. No adulto, a medula óssea vermelha é responsável pela formação de eritrócitos, granulócitos, monócitos e plaquetas, enquanto os linfócitos são formados na medula óssea e nos tecidos linfáticos. Durante o desenvolvimento fetal, a hemocitopoese começa em diferentes órgãos antes de se concentrar na medula óssea vermelha e tecidos linfáticos após o nascimento. Os precursores das células sanguíneas e germinativas têm origem no saco vitelino. A hemocitopoese é influenciada por citocinas e fatores de crescimento, que desempenham um papel crucial na proliferação e maturação das células progenitoras em linhagens específicas. O desenvolvimento dos eritrócitos começa com as células progenitoras mieloides comuns (CMP), que se diferenciam em células progenitoras de megacariócitos/eritrócitos sob a influência da eritropoetina, IL-3 e IL-4. E elas se transformam em progenitoras comprometidas com os eritrócitos sensíveis à eritropoetina, que dão origem ao proeritroblasto, a primeira célula reconhecível na eritropoese. O eritroblasto basofílico se origina do proeritroblasto por divisão mitótica e é ainda menor que ele. O núcleo se torna mais heterocromático à medida que as mitoses se repetem. O citoplasma apresenta intensa basofilia devido ao grande número de ribossomos livres responsáveis pela síntese de hemoglobina. Conforme a hemoglobina se acumula na célula, o citoplasma começa a ser corado pela eosina. Quando o citoplasma exibe tanto acidofilia devido à hemoglobina quanto basofilia dos ribossomos, a célula é denominada eritroblasto policromatofílico, menor que seus precursores. Neste estágio seguinte da eritropoese, forma-se uma célula chamada eritroblasto ortocromatofílico. Essa célula é ligeiramente maior que um eritrócito maduro, e não há a mais a capacidade de divisão celular a partir daqui. Posteriormente, o núcleo é expulso da célula dando origem aos reticulócitos. Os reticulócitos permanecem na medula óssea por cerca de 24 horas e, em seguida, circulam por mais 24 horas antes de serem capturados pelo baço. Durante o processo de degradação dos eritrócitos senescentes, o grupo heme e a globina se dissociam, sendo a globina hidrolisada em aminoácidos que são reciclados no reservatório metabólico para serem reutilizados. O ferro do heme é liberado e armazenado no baço na forma de hemossiderina ou ferritina para ser utilizado na síntese de hemoglobina. A parte restante do heme é parcialmente degradada em bilirrubina, que se liga à albumina, é liberada na corrente sanguínea e transportada até o fígado, onde é conjugada e excretada pela vesícula biliar.

Os granulócitos, como os neutrófilos, eosinófilos e basófilos, têm origem na célula-tronco progenitora mieloide comum, que se diferencia em células progenitoras de granulócitos/monócitos sob a influência de citocinas. Durante o processo de maturação, a célula progenitora de neutrófilos passa por seis estágios morfologicamente identificáveis, enquanto os eosinófilos e basófilos sofrem um processo semelhante. Os mieloblastos são as primeiras células reconhecíveis no processo de granulocitopoese. São as células precursoras dos neutrófilos e apresentam um grande núcleo esférico e eucromático, com três a cinco nucléolos. Os mieloblastos amadurecem em promielócitos, as únicas células que produzem grânulos azurófilos, os quais são encontrados no citoplasma dessas células. Esses grânulos azurófilos são produzidos exclusivamente nos promielócitos, não sendo formados nos estágios subsequentes da granulocitopoese. Portanto, o número de grânulos azurófilos diminui a cada divisão do promielócito e suas células filhas. Os mielócitos são as primeiras células a apresentar grânulos específicos. Com a progressão da divisão, surgem os metamielócitos. Este é o estágio em que as linhagens de neutrófilos, eosinófilos e basófilos podem ser claramente identificadas devido à presença de numerosos grânulos específicos. Cada metamielócito contém várias centenas de grânulos no citoplasma.

Na linhagem dos neutrófilos, o estágio de bastonete antecede o desenvolvimento dos primeiros lóbulos nucleares. O núcleo do bastonete, uma célula imatura, é alongado e curvado, conferindo-lhe uma aparência de ferradura. Posteriormente, ocorrem constrições nucleares que se tornam mais proeminentes, resultando no reconhecimento de dois a quatro lóbulos nucleares. Nesse ponto, a célula é considerada um neutrófilo maduro, também conhecido como neutrófilo polimorfonuclear ou segmentado. A meia-vida dos neutrófilos circulantes em humanos é de 8 a 12 horas. No tecido conjuntivo, os neutrófilos têm uma sobrevida de 1 a 2 dias, sendo destruídos por apoptose e fagocitados por macrófagos. Além da perda de neutrófilos devido à migração para o trato gastrointestinal, onde são eliminados nas fezes. A medula óssea mantém uma grande reserva de neutrófilos funcionais, prontos para repor ou complementar os neutrófilos circulantes em situações de aumento da demanda. Além disso, há uma reserva de neutrófilos no compartimento vascular, composta por uma população de células circulantes livremente e outra de neutrófilos marginalizados em pequenos vasos sanguíneos.

Os fatores de transcrição controlam o destino das células hematopoéticas, enquanto as citocinas e mediadores locais regulam todos os estágios da hemocitopoese. As interações entre as células-tronco hematopoéticas e seu microambiente na medula óssea são essenciais para determinar seu destino, ativando vias de diferenciação específicas. Moléculas de sinalização na medula óssea iniciam vias intracelulares direcionadas para fatores de transcrição, que controlam a expressão gênica e a diferenciação celular. Essas moléculas, produzidas por diferentes tipos celulares, influenciam a proliferação, diferenciação e função das células hematopoiéticas.

O desenvolvimento dos linfócitos, conhecido como linfocitopoese, ocorre principalmente na medula óssea em seres humanos. As células progenitoras comuns, chamadas de CLP (common lymphoid progenitor), dão origem aos linfócitos T, linfócitos B e células natural killer (NK) sob a influência de fatores de transcrição específicos.

A medula óssea vermelha é um tecido localizado nos espaços dos ossos, como na cavidade medular de ossos longos jovens e no osso esponjoso. É composta por vasos sanguíneos comuns e por unidades especializadas chamadas sinusoides, que formam uma rede esponjosa de células hematopoéticas. Os sinusoides atuam como barreira entre o compartimento hemocitopoético e a circulação periférica. Os sinusoides são segmentos vasculares únicos, posicionados entre artérias e veias, derivados de ramificações de vasos sanguíneos na região da junção corticomedular. O sistema sinusoidal da medula óssea é um sistema de circulação fechado, onde as células sanguíneas recém-formadas utilizam a via de diapedese transcelular para penetrar no endotélio e entrar na circulação.

Na medula óssea vermelha ativa, os cordões de células hematopoéticas contêm predominantemente células sanguíneas e megacariócitos em desenvolvimento. Ao passo que a medula óssea inativa na formação de células sanguíneas (medula óssea amarela) é predominantemente composta por adipócitos, o que lhe confere a aparência de tecido adiposo. Em alguns locais do corpo, como nos ossos longos dos membros, a medula óssea vermelha ativa é substituída por tecido adiposo. Mesmo em regiões onde a medula óssea é ativa, como costelas, vértebras e pelve, cerca da metade do espaço é ocupada por tecido adiposo. A medula óssea amarela mantém seu potencial hematopoiético e pode se transformar em medula óssea vermelha em situações de necessidade.